O diagnóstico de CNF foi confirmado por um conselho multidisciplinar de tumores antes do início do tratamento. Noventa e oito pacientes com CNF tratados com quimiorradioterapia concomitante entre 2010 e 2018 foram incluídos. Os critérios de inclusão compreenderam CNF confirmado histologicamente por biópsia, sem metástases a distância, funções hepáticas normais (bilirrubina total sérica ≤ 1,6mg/dL e níveis séricos de transaminases <2,5 vezes maiores do que o limite superior); função renal normal (creatinina sérica ≤ 1,5mg/dL e clearance de creatinina ≥ 60mL/min); hemograma completo normal (hemoglobina> 10g/dL, leucócitos ≥ 4000μL, plaquetas ≥ 100.000μL); Escore de desempenho de Karnofsky (KPS)> 70; e receber apenas cisplatina durante a quimiorradioterapia concomitante. Este estudo foi aprovado pelo comitê de ética local em pesquisa e o consentimento informado por escrito foi fornecido por todos os pacientes (comitê de ética em pesquisa local ID: 2019/160 e data: 06.03.2019).

O estadiamento foi determinado pelo exame clínico de cabeça e pescoço, nasoendoscopia com fibra óptica, ressonância magnética (RM) e tomografia computadorizada por emissão de pósitrons (PET‐CT). Todos os pacientes foram reestadiados de acordo com a 8ª edição do sistema American Joint Committee on Cancer (AJCC).20

A técnica de radioterapia conformada em 2/3D foi aplicada antes de 2012 e a técnica de radioterapia com modulação de intensidade (IMRT) foi aplicada após 2012. A dose‐padrão e o fracionamento para RT conformada em 2/3D foram de 70Gy para o tumor primário; 50–60Gy para os nódulos afetados em 35 frações diárias. A dose total e a fração para IMRT foram 70Gy/ 2,12Gy por fração para o volume alvo de planejamento de alto risco (volume do tumor primário e nódulos afetados), 60 Gy/1,8Gy por fração para o volume alvo de planejamento de risco intermediário e 54Gy/ 1,65Gy por fração para o volume alvo de planejamento de baixo risco. O esquema de cisplatina consiste em infusão intravenosa de 100mg/m2 a cada 3 semanas ou 50mg/m2 de infusão intravenosa semanalmente. A quimioterapia foi iniciada no primeiro dia de tratamento com radiação para todos os pacientes.

As informações sobre toxicidade foram registradas pela equipe médica durante o tratamento e coletadas dos prontuários dos pacientes. A avaliação da toxicidade aguda do tratamento foi feita de acordo com o National Cancer Institute Common Toxicity Criteria versão 3.0.21

O seguimento dos pacientes foi definido desde o primeiro dia de tratamento até o último exame ou morte. Tanto a RM como a PET‐CT foram feitas para avaliar a resposta ao tratamento no terceiro mês após o último dia de tratamento. A avaliação da resposta ao tratamento foi feita de acordo com o Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos – Recist).22 A resposta ao tratamento foi classificada como resposta completa (RC), resposta parcial (RP), doença estável (DE) ou doença progressiva (DP). Se a resposta fosse completa, os pacientes eram monitorados a cada 3 meses nos primeiros 2 anos com RM e os exames de acompanhamento eram feitos a cada 6 meses até a morte.

O local da primeira recidiva clínica foi aceito como falha local, se o local da recidiva fosse na nasofaringe. O local da primeira recidiva clínica foi aceito como falha regional, se o local da recidiva fosse na região nodal. Se o local da recidiva estivesse além das áreas acima mencionadas, era considerado como falha distante. A duração da sobrevida livre de doença (SLD), sobrevida livre de recidiva local e sobrevivência livre de recidiva regional (SLRL e SLRR) e sobrevida livre de metástases a distância (SLMD) foram calculados a partir do dia 1 do tratamento até que a falha do tratamento fosse documentada. A sobrevida global (SG) foi calculada a partir do dia 1 do tratamento até a morte ou a data do último acompanhamento. A análise estatística dos dados foi feita com o programa IBM SPSS Statistics 22.0 (IBM Corp., Armonk, Nova York, EUA). Todos os dados foram expressos como médias±DP, a menos que indicado de outra forma e controlados para normalidade com o teste de Shapiro‐Wilk. Os testes de qui‐quadrado e exato de Fisher foram usados para comparar as variáveis categóricas, tais como idade diferente, sexo, estágio T, estágio N e esquema de quimioterapia. O tempo de sobrevida entre os grupos foi comparado com os testes de análise de Kaplan‐Meier e log‐rank. As diferenças foram consideradas significantes quando p <0,05. Os fatores determinantes na sobrevida global e na sobrevida livre de recidiva locorregional foram analisados pelo modelo multivariado de regressão de Cox (método de Backward/Wald). A probabilidade de remoção para stepwise foi tomada como p <0,10. O valor de p <0,05 denotou significância estatística.

De 2010 a 2018, foram avaliados 98 (28 mulheres e 70 homens) pacientes elegíveis. A mediana da idade foi de 49,5 anos (variação de 16–75). Dos 98 pacientes, 17 (17,3%), 28 (28,6%), 20 (20,4%) e 33 (33,7%) tinham câncer nos estágios T1, T2, T3, e T4, respectivamente. Dos 98 pacientes, 20 (20,4%), 28 (28,6%), 38 (38,8%) e 12 (12,2%) tinham neoplasias nos estágios N0, N1, N2, e N3, respectivamente. Dos 98 pacientes, 19 (19,4%), 36 (36,7%) e 43 (43,9%) tinham câncer de estágio II, estágio III e estágio IVA, respectivamente. Sessenta e um pacientes (62,2%) receberam cisplatina semanal e 37 (37,8%) receberam cisplatina a cada 3 semanas. Cinco dos 98 pacientes (5,1%) foram tratados com a técnica de RT conformada em 2/3D. Noventa e três dos 98 pacientes (94,9%) foram tratados com a técnica IMRT. Após a quimiorradioterapia, 80 pacientes (81,6%) foram avaliados como apresentando resposta completa e 18 pacientes (18,4%) como resposta parcial. Uma dose cumulativa ≥ 200mg/m2 foi alcançada em 46 de 61 (74%) pacientes no grupo de cisplatina semanal e todos os pacientes (100%) no grupo de cisplatina a cada 3 semanas recebeu uma dose cumulativa ≥ 200mg/m2. A mediana dos dias de tratamento foi de 48 dias (intervalo: 30‐87 dias). As características dos pacientes estão resumidas na tabela 1.

Toxicidade hematológica grau 1–2 foi observada em 88 dos pacientes (89,8%) e toxicidade hematológica grau 3–4 foi observada em 10 dos pacientes (10,2%). Seis dos pacientes com toxicidade hematológica de Grau 3–4 estavam no grupo de cisplatina a cada 3 semanas e 4 dos pacientes com toxicidade Grau 3–4 estavam no grupo de cisplatina semanal. Não houve diferença estatisticamente significante entre os dois grupos (p=0,17). Mucosite de grau 1–2 foi observada em 57 dos pacientes (57,2%) e mucosite de grau 3–4 foi observada em 41 dos pacientes (41,8%). Treze dos pacientes com mucosite Grau 3–4 estavam no grupo de cisplatina a cada 3 semanas e 28 dos pacientes com mucosite Grau 3–4 estavam no grupo de cisplatina semanal. Não houve diferença estatisticamente significante entre os dois grupos (p=0,39). Oitenta e sete dos pacientes (88,8%) apresentaram dermatite Grau 1–2 e 11 dos pacientes (11,2%) apresentaram dermatite Grau 3–4. Nove pacientes com dermatite Grau 3–4 estavam no grupo de tratamento com cisplatina semanal e dois pacientes com dermatite Grau 3–4 estavam no grupo de cisplatina a cada 3 semanas. Não houve diferença estatisticamente significante entre os dois grupos (p=0,199).

A toxicidade mais frequentemente determinada foi a desnutrição. Em comparação com o esquema semanal, o esquema de tratamento com cisplatina a cada 3 semanas induziu toxicidade significantemente mais grave para os nutrientes. Sessenta e nove dos pacientes (69/98) apresentaram desnutrição. A porcentagem média de desnutrição no grupo de cisplatina semanal foi de 59% (36/61) e no grupo de cisplatina a cada 3 semanas, 89,2% (33/37). A desnutrição não foi observada em 25 pacientes (41%) no grupo de cisplatina semanal e não foi observada em apenas 4 pacientes (10,8%) no grupo de cisplatina a cada 3 semanas. Houve diferença estatisticamente significante entre os grupos em termos de desnutrição (p=0,001). O grupo de cisplatina semanal mostrou‐se mais confortável quanto à toxicidade para nutrientes. As características da toxicidade dos pacientes estão resumidas na tabela 2.

A cisplatina cumulativa em altas doses não mostrou diferença estatisticamente significante nas toxicidades de Grau 3–4, inclusive toxicidade hematológica, mucosite, dermatite e desnutrição, em comparação à cisplatina cumulativa em baixas doses (p=1,00; p=0,09; p=0,38; p=1,00 respectivamente). Para náuseas e vômitos, a diferença entre os grupos foi próxima de ser estatisticamente significante (p=0,051). A comparação entre as toxicidades e a dose cumulativa administrada de cisplatina está resumida na tabela 3.

A mediana do seguimento foi de 41,5 meses (intervalo: 2–93 meses). Recidiva local foi observada em 23 dos 98 pacientes. A taxa de recidiva local foi de 19,4% (19/61) no grupo de cisplatina semanal e de 4,1% (4/37) no grupo de cisplatina a cada 3 semanas (p=0,02) (tabela 4). A recidiva regional foi observada em 8 dos 98 pacientes. A taxa de recidiva regional foi de 7,1% (7/61) no grupo de cisplatina semanal e 1% (1/37) no grupo de cisplatina a cada 3 semanas (p=0,25) (tabela 4). Metástase a distância foi observada em 17 dos 98 pacientes. A taxa de metástase a distância foi de 11,2% (11/61) no grupo de cisplatina semanal e de 6,1% (6/37) no grupo de cisplatina a cada 3 semanas (p=1,00) (tabela 4).

Enquanto a dose de cisplatina ≥ 200mg/m2 foi atingida em 82 dos 98 pacientes, a dose de cisplatina <200mg/m2 foi atingida em 16 dos 98 pacientes. Enquanto a taxa de resposta completa foi de 82,9% nos pacientes que atingiram uma dose de cisplatina ≥ 200mg/m2, verificou‐se que foi de 75% nos pacientes que atingiram uma dose de cisplatina <200mg/m2 e as diferenças entre os grupos não foram estatisticamente significantes (p=0,48) (tabela 4). Enquanto a taxa de recidiva local foi de 19,5% nos pacientes que atingiram uma dose de cisplatina ≥ 200mg/m2, foi de 43,8% dos pacientes que atingiram uma dose <200mg/m2 de cisplatina e a diferença entre os grupos foi estatisticamente significante (p=0,03) (tabela 4). Em termos de taxa de recidiva regional, a diferença não foi estatisticamente significante entre os pacientes que atingiram uma dose de cisplatina ≥ 200mg/m2 e os pacientes que atingiram uma dose de cisplatina <200mg/m2 (p=0,61) (tabela 4). Em termos de taxa de metástase a distância, a diferença não foi estatisticamente significante entre os pacientes que atingiram uma dose de cisplatina ≥ 200mg/m2 e aqueles que atingiram uma dose de cisplatina <200mg/m2 (p=0,46) (tabela 4).

A SLRL média foi 70,7 meses para todos os pacientes. As taxas de SLRL em 5 anos no grupo de cisplatina semanal e no grupo de cisplatina a cada 3 semanas foram de 66,2% e 81,6%, respectivamente. Não houve diferença estatisticamente significante entre os grupos (p=0,15) (fig. 1). As taxas de SLRL em 5 anos nos pacientes que atingiram uma dose de cisplatina ≥ 200mg/m2 e nos pacientes que atingiram uma dose de cisplatina <200mg/m2 foram 75,8% e 47,9%, respectivamente. A diferença entre os grupos foi próxima de ser estatisticamente significante (p=0,055) (fig. 2). Os parâmetros clínicos, sexo, idade, categoria T, categoria N, estágio TNM, esquema de quimioterapia e dose cumulativa de cisplatina, não tiveram qualquer efeito sobre a SLRL, exceto para a técnica de RT. A SLRL foi influenciada pela técnica de RT (HR=0,23, IC95%: 0,068–0,787, p=0,01) (tabela 5).

Figura 1.

(A) Curva de sobrevida global entre os grupos semanal e a cada 3 semanas; (B) curva de sobrevida livre de recidiva local entre os grupos semanal e a cada 3 semanas; (C) curva de sobrevida livre de recidiva regional entre os grupos semanal e a cada 3 semanas; (D) curva de sobrevida livre de metástases a distância entre os grupos semanal e a cada 3 semanas.

(0,24MB).

Figura 2.

Curvas de Kaplan‐Meier para pacientes que recebiam cisplatina ≥ 200mg/m2 e < 200mg/m2. (A) Curva de sobrevida global entre ≥ 200mg/m2 e < 200mg/m2; (B) Curva de sobrevida livre de recidiva local entre ≥ 200mg/m2 e < 200mg/m2; (C) Curva de sobrevida livre de recidiva regional entre ≥ 200mg/m2 e < 200mg/m2, (D) Curva de sobrevida livre de metástases a distância entre ≥ 200mg/m2 e < 200mg/m2.

(0,21MB).

A SLRR média foi de 85,2 meses para todos os pacientes. As taxas de SLRR em 5 anos no grupo de cisplatina semanal e no grupo de cisplatina a cada 3 semanas foram de 87,3% e 95,7%, respectivamente. Não houve diferença estatisticamente significante entre os grupos (p=0,18) (fig. 1). As taxas de SLRR em 5 anos em pacientes que atingiram uma dose de cisplatina ≥ 200mg/m2 e em pacientes que atingiram uma dose de cisplatina <200mg/m2 foram de 91,0% e 87,1%, respectivamente. Não houve diferença estatisticamente significante entre os grupos (p=0,46) (fig. 2). A SLRR não foi influenciada por qualquer parâmetro clínico na análise univariada (tabela 5).

A SLMD média foi de 77,1 meses para todos os pacientes. As taxas de SLRR em 5 anos no grupo de cisplatina semanal e no grupo de cisplatina a cada 3 semanas foram de 80,1% e 76,1%, respectivamente. Não houve diferença estatisticamente significante entre os grupos (p=0,74) (fig. 1). As taxas de SLMD em 5 anos nos pacientes que atingiram uma dose ≥ 200mg/m2 de cisplatina e nos pacientes que atingiram uma dose <200mg/m2 de cisplatina foram de 80% e 72,2%, respectivamente. Não houve diferença estatisticamente significante entre os grupos (p=0,47) (fig. 2). O SLMD não foi influenciado por qualquer parâmetro clínico na análise univariada (tabela 5).

A SG média foi de 73,6 meses para todos os pacientes. As taxas de SG em 5 anos no grupo de cisplatina semanal e no grupo de cisplatina a cada 3 semanas foram de 68,3% e 90,3% respectivamente. Não houve diferença estatisticamente significante entre os grupos (p=0,11) (fig. 1). As taxas de SG em 5 anos nos pacientes que atingiram uma dose de cisplatina ≥ 200mg/m2 e nos pacientes que atingiram uma dose de cisplatina <200mg/m2 foram de 78,2% e 49,2%, respectivamente. A diferença entre os grupos foi estatisticamente significante (p=0,003) (fig. 2).

Quando avaliados na análise de subgrupo, não houve diferença estatisticamente significante em termos de SG, SLRL, SLRR e SLMD (p=0,40, p=0,36, p=0,22 e p=0,22, respectivamente) (fig. 3) entre os esquemas de quimioterapia a cada 3 semanas e semanais em pacientes com dose cumulativa de cisplatina ≥ 200mg/m2.

Figura 3.

Curvas de sobrevida entre esquema semanal de quimioterapia e esquema a cada 3 semanas em pacientes com dose cumulativa de cisplatina ≥ 200mg/m2. (A) Curva de sobrevida global; (B) sobrevida livre de recidiva local; (C) curva de sobrevida livre de recidiva regional; (D) curva de sobrevida livre de metástase à distância.

(0,26MB).

A dose cumulativa de cisplatina e a técnica de RT foram efetivas na análise univariada da SG. A RT conformada em 2/3D e a dose de cisplatina <200mg/m2 foram associadas a menor SG na análise univariada (HR=0,21, IC 95%: 0,071‐0,628, p=0,005 e HR=0,29, IC 95%: 0,125‐0,686, p=0,003, respectivamente) (tabela 6). Entre os parâmetros clínicos, apenas dose de cisplatina <200mg/m2 foi um fator prognóstico para a SG na análise multivariada (HR=0,36, IC 95%: 0,146‐0,912, p=0,03) (tabela 6).