Os autores fizeram essa análise seguindo os critérios das diretrizes Meta‐analyses of Observational Studies in Epidemiology (MOOSE).28 Uma extensa pesquisa bibliográfica foi feita para identificar estudos que registraram a avaliação do olfato e da cognição no início e fim dos períodos de seguimento. Os participantes eram residentes locais e a média de idade em cada estudo era superior a 50 anos. Os participantes com declínio cognitivo foram excluídos no início do seguimento. Estudos muito curtos para um período de seguimento foram excluídos, dado o longo período de latência da doença. As bases de dados Medline, Cochrane e Embase foram usadas para obter os estudos identificados. Para a busca sobre o desfecho, identificamos os artigos com as palavras‐chave médicas ([cognitive OR cognition OR dementia OR Alzheimer's disease OR mild cognitive impairment OR Parkinson's disease] AND [olfactory OR olfaction OR odor OR odorant OR smelling OR hyposmia]). As referências bibliográficas dos artigos recuperados foram pesquisadas em busca de estudos relevantes adicionais.

Os dados exigiram resultados suficientes para construir a tabela de contingência 2×2 de desempenho diagnóstico para o teste de olfação. O comprometimento olfativo no início do seguimento foi definido como o fator de exposição. O declínio cognitivo no fim do seguimento foi definido como resultado positivo. Os participantes foram divididos em quatro grupos com base nas funções olfativas e cognitivas e o RR de cada grupo foi calculado.

Os estudos selecionados forneceram informações estatísticas que permitiram o uso de métodos metanalíticos. Esse procedimento de busca resultou em oito artigos. Os detalhes dos participantes em cada estudo incluído estão descritos na tabela 1.

A qualidade metodológica dos estudos incluídos foi avaliada por dois revisores de forma independente, com a Escala de Newcastle‐Ottawa (NOS).29 As discordâncias foram resolvidas em reuniões de consenso. Os detalhes são mostrados na figura 1.

Figura 1.

Avaliação da qualidade de oito estudos incluídos.

(0,26MB).

Dois autores avaliaram independentemente a elegibilidade de todos os estudos recuperados nas bases de dados de acordo com os critérios de seleção acima; as duas listas foram então comparadas e as divergências entre avaliadores foram resolvidas por discussão. Extraímos os seguintes dados de cada publicação, com um formulário padronizado: nome do estudo (juntamente com o nome do primeiro autor e o ano da publicação), desenho, população, país, tamanho da amostra, período, resultados (população do caso, RRs ou ORs ajustados com seus correspondentes ICs de 95%), instrumento de medida da função olfativa, método de avaliação cognitiva e ajustes para fatores de confusão na análise (tabela 1).

O comprometimento olfativo foi considerado como fator de exposição, enquanto declínio cognitivo e demência foram definidos como resultados positivos. Uma tabela 2 × 2 do desempenho diagnóstico para o teste olfativo foi construída para estimar o RR de cada estudo e calcular um RR combinado com IC de 95%.

A heterogeneidade estatística foi medida com o índice I2 e o teste Q de Cochran. Os graus de heterogeneidade “nenhum”, “baixo”, “moderado” e “alto” foram definidos como < 25%, 25% ≥ 50%, 50% ≥ 75% e ≥75%, respectivamente. A hipótese nula de que os estudos eram homogêneos foi rejeitada caso o valor de p fosse menor que 0,05. O modelo de efeito fixo foi usado para estimar o RR combinado, assumiu‐se que os estudos incluídos na metanálise tinham o mesmo tamanho de efeito. Dada a existência de heterogeneidade estatisticamente significativa, o modelo de efeito aleatório foi usado para combinar os resultados, assumiu‐se que os estudos incluídos na metanálise apresentavam tamanhos de efeito variados nos estudos. Nesta metanálise, a hazard ratio (HR) e a odds ratio (OR) foram consideradas equivalentes ao RR como medidas gerais de risco.

Duas análises de sensibilidade foram feitas para testar a estabilidade dos resultados: 1) Substituiu‐se um modelo de efeitos aleatórios por um modelo de efeitos fixos e 2) Removeu‐se um estudo primário da análise agrupada de cada vez. Entretanto, os resultados da avaliação da assimetria têm poder relativamente baixo para refletir um verdadeiro viés de publicação quando o número total de estudos incluídos na metanálise é pequeno (25 ou menos), como é o caso nesta revisão. Todas as análises foram feitas com o software estatístico Review Manager (versão 5.3). Foi considerado estatisticamente significante um valor de p bilateral ≤ 0,05.

Após a revisão de 1.466 títulos e resumos e 43 artigos completos, oito artigos foram incluídos nesta metanálise.18,30–36 O processo de busca na literatura é mostrado na figura 2. Entre esses estudos, 6 foram feitos nos Estados Unidos,18,30–33,35 enquanto o restante foi feito na Austrália e na Suécia.34,36 O tamanho da amostra variou de 57234 a 2.90618 e o período de seguimento variou de 23 meses34 a 12 anos.33 Todos incluíram OR, RR ou HR ajustados e IC 95%. Os detalhes de cada estudo podem ser vistos na tabela 1.

Figura 2.

Fluxograma mostrando o processo de identificação dos estudos adequados para a metanálise.

(0,33MB).

Dos 8 estudos com dados sobre declínio cognitivo e demência, que incluíram 13.165 participantes e 1.574 eventos, 5 relataram resultados sobre declínio cognitivo,20–32,35,36 2 sobre demência18,33 e um sobre ambos.34

O comprometimento olfativo foi associado positivamente a um risco de declínio cognitivo. Comparando o olfato normal com o comprometido, o risco de declínio cognitivo aumentou 137% (RR combinado = 2,37; IC95% = 1,91‐2,94); (fig. 3), o que é basicamente consistente com a revisão de Windon et al.27 Entretanto, foi observada uma heterogeneidade estatisticamente significativa entre esses estudos (I2 = 77%, p < 0,00001). Considerando que a variabilidade nos tamanhos de efeito entre as populações com comprometimento olfativo e as populações com olfato normal diferiu mais do que seria esperado apenas com o erro de amostragem, faz‐se necessária a análise de possíveis variáveis moderadoras.

Figura 3.

Gráfico do tipo Forest Plot de RRs combinados e IC95% de declínio cognitivo em relação ao comprometimento olfativo.

(0,22MB).

Obtivemos estimativas combinadas com um modelo de efeito aleatório. Os pontos indicam os RRs ajustados e comparam o olfato comprometido com o normal. O tamanho do quadrado sombreado é proporcional à porcentagem do peso de cada estudo. As linhas horizontais representam ICs de 95%.

Na análise de subgrupos por idade, os RR de diferentes subgrupos foram obviamente diferentes (fig. 4). No subgrupo de 60 anos,18,31,36 a associação entre comprometimento olfativo e subsequente declínio cognitivo foi persistente (RR = 3,06, IC95% = 1,98–4,75). Devido à limitação das amostras, uma heterogeneidade substancial foi observada no grupo de 60 anos (I2 = 84%, p = 0,002). Essa associação também foi significativa no subgrupo de 70 anos (RR = 2,00, IC95% = 1,79‐2,23), mas foi mais fraca do que a do subgrupo de 60 anos, sem graus de heterogeneidade (I2 = 0%, p = 0,93).30,32–33 Os participantes do estudo de Devanand30 foram divididos em subgrupos etários. Os participantes com mais de 80 anos foram incluídos no subgrupo de 80 anos e a correlação entre comprometimento olfativo e subsequente declínio cognitivo nesse grupo foi mais leve do que a de outros grupos (RR = 1,36, IC95% = 0,93–1,98).30

Figura 4.

Gráfico do tipo Forest Plot de análise de subgrupos.

(0,39MB).

Todos os estudos incluídos foram divididos em três subgrupos com base na média de idade da população incluída em cada um deles. O RR da análise de subgrupo para o faixa de 61 a 70 anos foi de 3,06, o RR para o grupo de 71 a 80 anos foi de 2,00 e o RR para o grupo acima de 80 anos foi de 1,36.

O modelo de efeito fixo foi usado para testar a robustez do resultado da análise. Para verificar o impacto de cada estudo no RR combinado, fizemos análises de sensibilidade, removemos um estudo primário da análise de cada vez. As análises de subgrupos mostraram que nenhum estudo isolado apresentou uma interferência substancial nas estimativas gerais.

Mais estudos de coorte em larga escala são necessários para determinar idade, gênero e pontos de corte dos testes olfativos para aumentar a eficácia e a eficiência de um indicador precoce de comprometimento cognitivo e demência no futuro. O comprometimento olfativo está moderadamente associado ao declínio cognitivo e mais métodos auxiliares de detecção são necessários para melhorar a previsão de declínio cognitivo. A análise do RR combinado foi limitada, uma vez que foi calculada a partir de dados originais sem ajuste.