O carcinoma nasofaríngeo (CNF) é comum na Tunísia, que está entre os países de risco médio para a doença.1 O CNF tem o maior potencial metastático de todos os cânceres de cabeça e pescoço2 e ao diagnóstico a proporção de pacientes inicialmente metastáticos é de 5% a 11%.3,4 Durante o seguimento do CNF tratado, a taxa de recorrência metastática é de 8% a 58%.5–7

O tempo de sobrevida dos pacientes com CNF melhorou significativamente nas últimas décadas devido ao uso combinado de quimioterapia e radioterapia e aos avanços nas técnicas de radioterapia. Entretanto, aproximadamente 30% dos pacientes com CNF têm um prognóstico ruim, principalmente devido a metástases a distância.8 A sobrevida global (SG) de pacientes com metástases sincrônicas raramente excede 30 meses.3,9 Em pacientes com metástases metacrônicas, a SG a partir da data do diagnóstico da doença metastática é de aproximadamente 20 meses.10,11

O estudo teve como objetivo identificar a sobrevida e os fatores prognósticos do CNF metastático em todos os pacientes com a doença e em cada grupo de pacientes com metástases metacrônicas e sincrônicas.

Fizemos um estudo retrospectivo de pacientes com CNF metastático. Entre janeiro de 2003 e dezembro de 2016, dados de 112 pacientes diagnosticados e tratados para CNF metastático foram coletados e analisados. O tumor foi classificado de acordo com a sétima edição da classificação TNM pela Union for International Cancer Control. Uma tomografia computadorizada (TC) do tórax e abdome superior e uma TC óssea foram feitas para estadiamento inicial. Após o término do tratamento, as avaliações de acompanhamento foram feitas a cada 3 meses nos primeiros 2 anos, a cada 6 meses do terceiro ao quinto ano e anualmente a partir de então. O seguimento incluiu histórico médico e exame físico e uma tomografia computadorizada do tórax a cada 6 a 12 meses. Se houvesse suspeita de metástases, mais imagens poderiam ser necessárias para confirmar o diagnóstico.

Os pacientes com CNF metastático metacrônico (CNFmm) eram pacientes que apresentaram uma ocorrência de metástase distante após a quimioterapia definitiva para CNF.

Os pacientes com CNF metastático sincrônico (CNFms) eram pacientes que apresentaram metástases distantes desde o diagnóstico inicial ou antes do fim da quimiorradioterapia definitiva para o CNF.

A decisão terapêutica foi tomada em uma equipe multidisciplinar (EMD), inclusive o médico oncologista, o oncologista de radiação, o patologista e o cirurgião de cabeça e pescoço. A radiação nasofaríngea para pacientes com CNFms foi discutida pela EMD quando o processo da doença tinha se estabilizado no paciente ou quando uma resposta parcial/completa tinha sido obtida após três ciclos de quimioterapia de indução.

Dados demográficos, de comorbidades, características do tumor e sobrevida global foram registrados, bem como terapias, inclusive quimioterapia (QT) e radioterapia (RT). A doença oligometastática foi definida como a presença de menos de cinco metástases e/ou metástases em apenas um sítio.12 SG foi definida como o período entre o diagnóstico de doença metastática e a morte por qualquer causa. Pacientes que tiveram uma sobrevida global em longo prazo >36 meses foram classificados como sobreviventes em longo prazo.

Os fatores prognósticos estudados incluíram idade, sexo, status de desempenho, classificação T e N, modalidades de tratamento e toxicidade da QT.

Todas as variáveis, inclusive as características basais, foram apresentadas como um número com uma porcentagem para variáveis categóricas, média± desvio‐padrão para variáveis contínuas após uma distribuição normal e mediana com intervalo interquartil (IIQ) ou pontos extremos para variáveis contínuas que não seguiam uma distribuição normal. A distribuição normal foi testada com o teste de Kolmogorov‐Smirnov.

As características basais foram comparadas com o teste qui‐quadrado e U de Mann‐Whitney para variáveis categóricas e contínuas, respectivamente.

A sobrevida foi estimada pelo método de Kaplan‐Meier. A comparação estatística entre a sobrevida dos subgrupos de pacientes foi feita pelo teste de log‐rank (a significância estatística foi definida como p ≤ 0,05). A análise multivariada foi feita com o modelo de Cox (p ≤ 0,05 foi usado como ponto de corte para significância estatística).

A análise estatística usou o software Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) para Windows (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA), versão 20.

Este estudo apresenta vários achados notáveis sobre fatores prognósticos. Primeiro, os pacientes com doença oligometastática tiveram melhor sobrevida. Segundo, o tratamento locorregional do CNF primitivo melhorou a sobrevida em pacientes com CNFms que responderam à quimioterapia de indução. Terceiro, a irradiação local de sítios metastáticos melhorou a sobrevivência de pacientes com CNF metastático. Finalmente, a toxicidade grave da quimioterapia (Grau 3 ou 4) alterou a sobrevida nos pacientes com CNFms.

Pacientes com doença oligometastática apresentaram melhor SG em ambos os grupos de nosso estudo; entretanto, a doença oligometastática foi definida de maneira diferente em vários estudos.12–15 Em uma análise retrospectiva de 263 pacientes com CNF estágio IVc,12 Tian subdividiu os pacientes em dois grupos de doença metastática, que foram M1a (órgão único ou uma a 5 lesões) e M1b (órgãos múltiplos ou>5 lesões). As taxas de SG em 5 anos para a doença M1a e M1b foram de 38,7% e 7,0%, respectivamente (p <0,01).

Em nosso estudo, a radioterapia nasofaríngea após doença estável ou resposta parcial/completa à quimioterapia foram fatores prognósticos independentes em pacientes com CNFms (HR=0,02 (0,00–0,073), p=0,0001). A radioterapia nasofaríngea em pacientes com CNF metastático síncrona tem sido debatida devido à curta expectativa de vida e ao risco de complicações tardias graves. Entretanto, muitos estudos retrospectivos mostraram uma melhoria na sobrevida, controle local do tumor e qualidade de vida do paciente, reduziram‐se necrose, sangramento e cefaleias graves.16,17

Em um recente estudo de fase III,18 126 pacientes com CNF de estágio IVc foram randomizados, após uma resposta primária completa ou parcial à QT de indução, para receber QT ou QT e RT nasofaríngea. A quimioterapia mais a RT nos pacientes que responderam a esse tratamento melhorou significativamente a SG (40,2 vs. 24,5 meses, HR=0,45, IC95% 0,25± 0,80; p=0,007) no CNF metastático primário.

A terapia local dos sítios metastáticos mostrou uma melhoria, em nosso estudo, da SG de pacientes com CNFms na análise multivariada (HR=0,15 [0,01± 0,32], p=0,0007) e da SG de pacientes com CNFmm na análise univariada (p=0,03). Em nosso estudo, a radioterapia foi usada como terapia local em pacientes oligometastáticos. Os tratamentos locais do CNF metastático foram invasivos em muitos estudos, como hepatectomia ou ressecção de metástases pulmonares, ou menos invasivos, como a quimioembolização arterial transcateter (transcatheter arterial chemoembolization, TACE) ou ablação por radiofrequência (AR).14,19,20

A terapia local dos sítios metastáticos foi associada a uma melhoria na sobrevida e no resultado do tratamento em vários estudos retrospectivos.15,20–22 Em uma coorte retrospectiva de 448 pacientes que desenvolveram metástases distantes após o tratamento inicial, Liang et al.23 encontraram uma melhoria na SG de três anos em pacientes que receberam tratamento local de metástases a distância, em comparação com pacientes que não receberam (48,8% vs. 33,8%, p=0,001). Devido à falta de estudos de fase III, ainda não está claro quais pacientes podem se beneficiar mais com terapias locais em sítios metastáticos. Em um grande estudo populacional multicêntrico de três coortes de 462 pacientes com CNF metastático, o tratamento local da lesão metastática não foi associado a uma melhoria na SG em pacientes submetidos à QT e RT locorregional, mesmo em pacientes oligometastáticos sem envolvimento hepático.14

A QT sistêmica paliativa é a principal modalidade de tratamento para pacientes com CNF metastático.24,25 A combinação de cisplatina e 5‐fluorouracil (PF) tem sido uma das terapias padrão de primeira linha em pacientes com CNF metastático.26 A associação do docetaxel à PF (TPF) permite uma resposta objetiva de 73%.27 Em nosso estudo, a QT baseada em taxano na primeira linha de tratamento melhorou a SG em pacientes metastáticos metacrônicos na análise univariada (p=0,01); entretanto, a toxicidade da quimioterapia de Grau 3 ou 4 alterou significativamente a SG nas análises univariada e multivariada. Isso nos faz concluir que os protocolos de QT devem ser ajustados para cada paciente de acordo com a idade e comorbidades, a fim de evitar toxicidades relacionadas ao tratamento.

Esse estudo tem várias limitações. Primeiro, é um estudo retrospectivo e, segundo, não incluiu em nossa análise outros fatores prognósticos, como hemoglobina, LDH, leucócitos e albumina, devido à falta de dados disponíveis nos prontuários. Foi demonstrado que o nível sérico de DNA do vírus de Epstein‐Barr (EBV) é um importante fator prognóstico em pacientes com CNF metastático.28

Pacientes oligometastáticos tiveram melhor sobrevida. O CNF metastático não deve receber tratamento agressivo que possa levar à toxicidade de grau 3 ou 4. Pacientes metastáticos sincrônicos devem receber quimioterapia, seguida por radioterapia nasofaríngea se os pacientes responderem bem, pois melhora significativamente o desfecho. Além disso, a irradiação de um sítio metastático em pacientes oligometastáticos deve ser considerada, pois leva a uma melhoria na sobrevida. São necessários mais estudos randomizados de fase III para avaliar quais pacientes são os melhores candidatos para tratamentos agressivos, inclusive tratamento de metástases locais e radiação nasofaríngea.

Os autores declaram não haver conflitos de interesse.