Entre os carcinomas de vias aéreas superiores, o de laringe é o segundo mais frequente no mundo.1 No Brasil, segundo o Instituto Nacional do Câncer (Inca), registra‐se uma das maiores taxas de incidência do mundo, com 5,7 casos a cada 100.000 homens, e a estimativa de casos novos em 2020 foi de 6.470, desses 1.980 no Estado de São Paulo.2

O estudo de Carvalho et al. (2005) demonstrou queda importante nas taxas de sobrevida global para os pacientes com tumores de laringe diagnosticados em estádios iniciais, passaram de 82,3% em 1985 para 74,3% em 1997, segundo análise da base de dados americana do Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER).3 Os últimos dados SEER de 2009 a 2015 registram sobrevida em 5 anos de 77% para doença localizada e sobrevida média de 60,3%; em 2011, para todos os estádios (SEER).4

Nos pacientes com doença nos estádios I ou II o tratamento é, em geral, unimodal, usa‐se radioterapia (RT) ou cirurgia com resultados de sobrevida global semelhantes.5–11 O estudo prospectivo e randomizado que comparou a cirurgia e a radioterapia no tratamento de 234 pacientes com câncer inicial de laringe não observou diferenças significantes nas taxas de sobrevida global ou câncer específica entre as duas modalidades terapêuticas. Nos pacientes com tumores em estádio cT1N0 submetidos à radioterapia, a sobrevida global (SG) em 5 anos foi de 91,7% e de 100% nos pacientes submetidos a cirurgia. Nos pacientes com tumores em estádio cT2N0, registraram‐se taxas de sobrevida em 5 anos de 88,8% em pacientes submetidos a radioterapia e de 97,4% nos submetidos ao tratamento cirúrgico. Além disso, os pacientes submetidos a radioterapia apresentaram maiores taxas de recorrência local.8 Apesar de ter sido prospectivo e randomizado, esse estudo apresentava falhas metodológicas importantes, os grupos não estavam balanceados, os critérios de estadiamento foram inadequados, o tratamento feito não foi o mesmo nas diferentes instituições e o tempo de seguimento foi curto.9,10

Na metanálise publicada por Guimarães et al. (2018), que comparou a cirurgia endoscópica com radioterapia no tratamento do câncer glótico em estádio cTis/T1aN0, observaram‐se melhores taxas de sobrevida global e câncer específica para os pacientes submetidos a cirurgia transoral com laser (TOLS).11 O estudo de Jones et al. (2004), com 488 pacientes portadores de tumores de laringe estádio clínico I ou II, não observou diferenças significativas nas taxas de sobrevida global, câncer específica ou livre de recorrência local entre os pacientes submetidos a cirurgia em relação à radioterapia, mas os pacientes submetidos a cirurgia apresentaram taxas mais elevadas de recidiva regionais.5 A heterogeneidade nos detalhes do tratamento, os diferentes períodos de tratamento, os desenhos dos estudos e avaliação das duas modalidades terapêuticas são importantes limitações desses estudos. O pequeno número de falhas no tratamento e as variações locais nas preferências de tratamento por parte dos médicos e pacientes têm frustrado esforços para fazer novos ensaios randomizados que comparemo essas modalidades terapêuticas.12

Embora os resultados de sobrevida dos pacientes com carcinomas epidermoide (CEC) de laringe em estádios clínicos cT1N0 ou cT2N0 tenham sido amplamente estudados, estudos populacionais que descrevam os resultados terapêuticos e compararam essas modalidades ainda são poucos frequentes, mas podem ser muito importantes para orientar nas escolhas de políticas públicas. Esse estudo visa avaliar os resultados de sobrevida dos pacientes com neoplasia de laringe estádio I ou II tratados no Estado de São Paulo, segundo os dados da Fundação Oncocentro de São Paulo (Fosp), de acordo com as opções terapêuticas usadas. A hipótese a ser avaliada é que os pacientes submetidos ao tratamento inicial com radioterapia apresentam pior sobrevida câncer específica.

Este é um estudo transversal de base populacional com a base de dados da Fosp. Esse banco de dados é formado a partir de dados enviados pelo registro hospitalar de câncer. A coleta de dados foi iniciada em 1° de janeiro de 2000. Apenas casos sem tratamento prévio são contabilizados e seus dados de seguimento são atualizados de forma trimestral. O banco de dados usados foi descarregado do site da Fosp (www.fosp.saude.sp.gov.br) em 01/05/2019 e refere‐se ao período de janeiro de 2000 a março de 2019.13

Os critérios de inclusão foram pacientes com tumores primários de topografia C32 (laringe) em estádio clínico cT1‐2 cN0 e diagnóstico morfológico de carcinoma de células escamosas.

As variáveis estudadas foram idade, gênero, estádio clínico e tipo de tratamento e os desfechos sobrevida global e câncer específico. A análise estatística foi feita com o pacote Stata 15 (Stata Corp, College Station−Tx, USA) e R (www.cran.r‐project.org). As variáveis categóricas estão descritas por suas frequências, enquanto as contínuas, por média e desvio‐padrão (DP). A análise de sobrevivência foi feita inicialmente pelo cálculo do estimador de Kaplan‐Meier, seguido pelo modelo de Cox para comparação univariada entre os tratamentos. Para compensar pela alocação não randômica dos pacientes e pelo desequilíbrio entre variáveis confundidoras entre os grupos, usamos a metodologia do escore de propensão. O pareamento foi feito na proporção de um para um com uma variação de 0,05 e multiplicado pelo DP do logit do modelo. Após o uso de escore de propensão, repetiu‐se a análise apenas com a variável do tipo de tratamento.

Preencheram os critérios de inclusão 3.786 pacientes. Havia 3.339 homens (88,2%) e 447 mulheres (11,8%). A idade ao diagnóstico variou de 20 a 103 anos (média, 63,0 anos e DP,+10,5 anos). Quanto ao sítio de origem do tumor primário, 1.769 (46,7%) eram glóticos, 445 (11,8%), supraglóticos, 25 (0,7%) infraglóticos e 1.547 (40,9%) de localização não especificada (CID C32.8 e C32.9). Quanto ao estádio cT, houve 1.371 tumores (36,2%) cT1, 536 (14,1%) cT1a, 264 (6,9%) cT1b e 1.615 (42,6%) cT2 (tabela 1).

O tempo médio de espera entre o diagnóstico e tratamento foi de 8,2 semanas, variou entre 3,2 semanas para pacientes particulares a 9,5 semanas para pacientes assistidos pelo sistema suplementar e 14,0 semanas para pacientes do Sistema Único de Saúde (SUS) (p < 0,001). O tempo de seguimento médio foi de 55,7 meses e variou de um dia a 229,5 meses. Na última informação, havia 441 pacientes vivos com câncer (11,6%), 1.819 (48,1%) vivos sem evidência de doença, 794 (21,0%) falecidos por câncer e 732 (19,3%) falecidos por outras causas. As curvas de sobrevivência global e doença‐específica estão apresentadas nas figuras 1 e 2, respectivamente.

Figura 1.

Sobrevida global.

(0,08MB).

Figura 2.

Sobrevida câncer específica.

(0,1MB).

A análise univariada de sobrevivência demonstrou idade ao diagnóstico, gênero, estádio clínico e modalidade de tratamento como significativas para sobrevivência doença‐específica (tabela 2). Com as mesmas variáveis, foi feita uma análise multivariada de sobrevivência (tabela 3). Em relação à modalidade de tratamento, fizemos comparações entre os seguintes subgrupos: cirurgia versus radioterapia, ambas de forma exclusive, e radioterapia versus associação de radioterapia e quimioterapia. Entretanto, os pacientes submetidos a cada opção terapêutica tinham diferentes características demográficas (tabela 4).

Para compensar por vieses na indicação de tratamento e pela distribuição das variáveis independentes entre os diversos grupos, repetimos a análise de sobrevivência com o uso de escores de propensão. A distribuição destes escores para pacientes submetidos a radioterapia ou cirurgia de forma isolada pode ser vista na figura 3a. Nessa situação, foi possível o pareamento de 2.056 pacientes. Após pareamento, foi observada uma tendência de menor taxa de sobrevivência doença específica nos pacientes submetidos a radioterapia (HR = 1,237; 95% IC 0.996−1,541; p=0,012) (fig. 3b). No caso da comparação entre radioterapia isolada e associação radioquimioterapia, observamos uma importante diferença no histograma dos escores de propensão (fig. 3b) e foi possível parear 642 pacientes no total. Na análise de sobrevivência doença específica, há uma vantagem significativa para a radioterapia isolada, quando comparada à radioquimioterapia (HR = 1,476; 95% CI: 1,249−2,291; p < 0,001) (fig. 4).

Figura 3.

(a) Histogramas dos escores de propensão em cada uma das comparações de tratamento feitas. (b) Sobrevivência após pareamento dos pacientes submetidos a RT ou cirurgia de forma isolada.

(0,23MB).

Figura 4.

Sobrevivência após pareamento dos pacientes submetidos a RT ou Radioquimioterapia.

(0,13MB).

A proposta do estudo foi identificar os fatores que afetam o prognóstico do pacientes com carcinoma epidermoide de laringe estádios iniciais, foi observada uma tendência de melhor sobrevida doença específica para os pacientes do sexo feminino, portadores de tumores em estádio clínico I e nos submetidos a cirurgia quando comparados a radioterapia isolada. A maioria dos pacientes que teve a fonte pagadora informada eram provenientes do SUS (49,07%), onde o tempo médio entre o diagnóstico e o tratamento foi maior. Esse atraso no tratamento pode afetar negativamente o prognóstico e tanto pode ocorrer por falta de infraestrutura para a feitura da cirurgia na instituição onde o diagnóstico foi feito quanto por dificuldade de acesso ao tratamento com radioterapia. O estudo de Kompelli e Neskey demonstrou que a necessidade de mudança de instituição para o adequado tratamento do paciente promove um atraso significativo no início do tratamento, o que piora o prognóstico e aumenta os custos.14

Foi observado que os pacientes submetidos a radioterapia apresentavam uma mediana de idade maior e proporcionalmente uma maior prevalência de tumores com estádio cT1b quando comparados aos submetidos a cirurgia. Por isso foi feito o escore de propensão para tentar reduzir o impacto desses vieses de seleção nos desfechos avaliados. Esse método tem se demonstrado uma boa opção em relação aos estudos prospectivos randomizados.15–17 Mesmo após o pareamento, com a correção dos vieses de seleção, os pacientes submetidos ao tratamento com radioterapia apresentaram o risco de morte pela doença cerca de 28% maior quando comparados aos submetidos a cirurgia. Embora o estudo prospectivo publicado por Ogol’tsova et al. (1990), citado por Warner et al. (2014, p.6), não tenha observado diferença estatisticamente significativa em relação às taxas de sobrevida global e câncer específica para os pacientes com doença em estádios cT1N0 ou cT2N0, na comparação da cirurgia com a radioterapia, foi observada uma maior taxa de recorrência local nos pacientes submetidos a radioterapia.8 Apesar de ter sido o único estudo prospectivo randomizado encontrado, foram observadas falhas metodológicas importantes. Portanto, os resultados desse estudo podem ter sido comprometidos.9,10

O tratamento dos pacientes com CEC de laringe estádios clínicos I ou II é tradicionalmente único: cirurgia ou radioterapia.5–11 A associação de radioquimioterapia tem sido mais bem descrita para os pacientes com CEC de laringe estádios III ou IV. O estudo publicado por Wolf et al., 1991 incluiu 31 pacientes (9,3%) com estádios cT1 ou cT2 e o trial RTOG 91‐11 publicado por Forastiere et al. em 2003, que incluiu 33 (6,4%) pacientes com cT2. Nos dois estudos esses eram pacientes portadores de metástases cervicais e candidatos a laringectomia total.18,19 Por se tratar de estudo de base populacional, não é possível entender os motivos pelos quais alguns pacientes foram tratados com associações terapêuticas, mas observamos que os pacientes submetidos a radioterapia exclusiva apresentaram melhor sobrevivência doença‐específica do que os pacientes submetidos a radioquimioterapia. A maior dificuldade de acesso para o tratamento com radioterapia, pela carência de serviços no Brasil,20 pode levar a um pior prognóstico pelo risco de progressão da doença. Além disso, outro provável problema relacionado ao pior prognóstico dos pacientes submetidos ao tratamento com radioterapia são erros do estadiamento. Os pacientes submetidos a cirurgia têm um estadiamento mais acurado pelos achados intraoperatórios, conforme demonstrado no estudo de Locatello et al., 2019, que comparou o estadiamento clínico com o patológico de pacientes portadores carcinoma epidermoide de laringe, cerca de 32% dos pacientes apresentam discordância do estadiamento clínico em relação ao patológico. A disparidade foi mais comum nos pacientes portadores de tumores glóticos quando comparados aos com tumores de localização supraglótica (13,5% e 7,4%, respectivamente, p = 0,519). Outro achado interessante do estudo foi a observação que os pacientes com recidiva local após tratamento inicial com radioterapia apresentaram pior sobrevida global, câncer específica e um risco maior de desenvolver segundas recorrências locorregionais em comparação com pacientes com os mesmos estádios rTNM que tinham inicialmente sido tratados por cirurgia.21

A condição clínica do paciente, a possibilidade de seguimento adequado e a experiência da equipe multidisciplinar em fazer laringectomias parciais de resgate contribuem para um melhor resultado terapêutico, inclusive a possibilidade de preservação laríngea em longo prazo no subgrupo de pacientes que evoluíram com recidiva local.22–24 Pois a maioria dos pacientes com recidiva local após radioterapia é submetida a laringectomia total.25 Portanto, a escolha terapêutica inicial deve também levar em consideração esses fatores e os resultados dos tratamentos de resgate. Mesmo nos casos elegíveis para laringectomias parciais, quando feitas para tratamento de resgate, após falha do tratamento inicial com radioterapia. Nesse cenário, esses procedimentos apresentam maior tempo até a decanulação e retirada da sonda nasoenteral25,26 e maior taxa de segundas novas recidivas.21

Tendo em vista as dificuldades de acesso ao sistema público brasileiro, particularmente para o início da radioterapia, as dificuldades para o seguimento adequado e que a maioria dos pacientes com recidiva local pós‐radioterapia é submetida a laringectomia total de resgate, a cirurgia deve ser considerada o tratamento inicial de escolha, principalmente quando a radioterapia não está igualmente acessível.

Os pacientes com carcinoma epidermoide de laringe estádios clínicos I e II tratados por cirurgia apresentam melhores resultados de sobrevida câncer específica quando comparados a radioterapia após a análise por escore de propensão.

Os autores declaram não haver conflitos de interesse.