A secreção pulsátil de hormônio liberador de gonadotropina (GnRH) do hipotálamo causa liberação das gonadotropinas hipofisárias, hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo‐estimulante (FSH). O hipogonadismo hipogonadotrófico idiopático (HHI) refere‐se a um fenótipo de hipogonadismo evidente com baixos níveis de gonadotropinas séricas sem problemas anatômicos no eixo hipotálamo‐hipófise.1 A prevalência de HHI é estimada entre 1/4.000‐1/10.000 em homens e 1/40.000 em mulheres.2

Os neurônios secretores de GnRH e os neurônios olfatórios compartilham a via de migração embriológica. Esses dois grupos de neurônios são originários do placoide olfatório embrionário. Os axônios dos neurônios receptores olfativos e os neurônios secretores de GnRH migram através da placa cribriforme, na qual os axônios dos neurônios receptores olfatórios sofrem sinapse no bulbo olfatório (BO). A migração adicional de neurônios secretores de GnRH visa ao hipotálamo médio‐basal, no qual a secreção de GnRH pulsátil ocorre.3 O desenvolvimento anormal do placoide olfatório leva ao desenvolvimento inadequado do BO e aplasia ou hipoplasia do sulco olfatório do BO e dos tratos olfativos é frequentemente associada a anosmia.

O hipogonadismo hipogonadotrófico (HH) com déficit olfativo é definido como síndrome de Kallmann (SK) e é distinto do HH normósmico. No entanto, ambas as doenças poderiam compartilhar uma etiologia genética comum.1 Estudos mais antigos mostraram que a deleção do gene KAL1 está relacionada com a SK.4,5 Essa deleção causa defeitos na migração de neurônios secretores de GnRH na embriogênese. De maneira semelhante, as deleções nos genes que funcionam na via de sinalização do fator de crescimento de fibroblastos (FGF8 e FGFR1) podem causar SK. A SK também pode resultar de deleções em genes que funcionam na via de sinalização PROK2 (PROK2 e PROKR2) e na via CHD7. Essas deleções de genes também podem ser observadas em pacientes com HH normósmicos.3 Os genes que afetam a secreção de GnRH (GNRHR, TAC3, KISS1 e KISS1R) também foram encontrados em pacientes com HH hipósmicos e normósmicos. Esses estudos indicam que HH normósmico, hipósmico e anósmico têm sua base na mesma patogenia, mas diferentes expressões de genes relacionados causam variações clínicas.

A maioria dos estudos anteriores sobre pacientes com HH usou vários métodos psicofisiológicos para avaliar a função olfatória.3,6,7 Como a percepção olfativa não consiste apenas em impressões obtidas ortonasalmente, mas também envolve a função olfativa retronasal, decidimos avaliar de maneira abrangente a olfação retronasal e ortonasal. Possíveis diferenças na função gustativa dos pacientes com HH também foram investigadas.

A presente investigação trata‐se de um estudo caso‐controle e foi aprovada pelo Comitê de Ética em Pesquisa Clínica do Haydarpasa Training Hospital. Todos os indivíduos forneceram o consentimento informado por escrito. Os pacientes com hipogonadismo hipogonadotrópico foram recrutados do departamento de endocrinologia da nossa instituição e foram selecionados consecutivamente para avaliação posterior. Foram medidas a testosterona sem soro (ng/dL), testosterona total no soro (ng/dL), globulina sérica de ligação ao hormônio sexual (nmoL/L), FSH (mIU/mL) e LH (mIU/mL). Os volumes testiculares bilaterais (mL) foram avaliados com ultrassonografia escrotal. O grupo de estudo consistiu em homens com as seguintes características: 18 anos ou mais, sinais e sintomas clínicos de hipogonadismo, níveis séricos de testosterona abaixo de 100 ng/dL, níveis baixos ou normais de gonadotropinas, níveis séricos normais de outros hormônios da hipófise anterior e ausência de anomalia anatômica nas áreas hipotalâmica e hipofisária confirmada com ressonância magnética.

Nosso estudo incluiu 31 controles e 45 pacientes com HHI. Os grupos não diferiram significativamente em termos de idade, sexo ou nível de escolaridade. Como esperado, os pacientes com HHI apresentaram níveis mais baixos de testosterona sem soro, testosterona sérica total, FSH, LH e volumes de testículos direito e esquerdo mais baixos (tabela 1).

Os pacientes foram separados em três grupos de acordo com os escores de LDI: grupo de HH anósmico (n = 14), grupo de HHI hipósmico (n = 12) e grupo de HHI normósmico (HHIn, n = 19). Os resultados dos exames olfativos (ortonasais e retronasais) e de paladar para pacientes e controles são mostrados na tabela 2. Os escores de discriminação, identificação e limiar de pacientes com SK foram significativamente menores do que os dos controles. Os escores de limiar de pacientes com HHIn foram significativamente inferiores aos dos controles, mas a discriminação e os escores de identificação não foram significativamente diferentes (limiar de odor: 7,82 ± 0,42 vs. 8,69 ± 1,21, p = 0,01; escore LDI: 34,24 ± 1,41 vs. 35,66 ± 2,09, p = 0,01). A olfação retronasal foi reduzida apenas no grupo de HHI anósmico em comparação com controles (8,50 ± 3,01 vs. 16,84 ± 2,18, p = 0,001). Os grupos ortonasalmente hipósmicos e os com HHIn foram semelhantes em olfação retronasal quando comparados com os controles. A identificação de gostos amargos, doces, azedos e salgados não foi significativamente diferente quando comparada entre os grupos e controles de HHI anósmicos, hipósmicos e normósmicos.

Não foram observados bulbos olfatórios em quatro pacientes no grupo anósmico. O VBO foi menor bilateralmente em todos os grupos de pacientes quando comparado com os controles. No entanto, o VBO direito não foi estatisticamente diferente entre o grupo de HHI normósmico e o grupo controle (tabela 3).

O VBO de ambos os lados mostrou‐se significativamente correlacionado com os escores de LDI em pacientes com HHI (VBO‐LDI direito, r: 0,934, p < 0,001; VBO‐LDI esquerdo, r: 0,928, p < 0,001) (tabela 4) (figs. 1 e 2). Foram investigados indicadores séricos de hipogonadismo, como FSH, LH, testosterona sem soro, testosterona total no soro e correlação de LDI; não foram encontradas correlações significativas.

Figura 1.

Correlação entre os escores de VBO (volume do bulbo olfatório) e LDI (L, limiar, D, discriminação, I, identificação) em pacientes com HHI (hipogonadismo hipogonadotrófico idiopático).

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Figura 2.

Imagens coronais de Space (aperfeiçoamento da amostragem pela aplicação aprimorada de contrastes com uma evolução diferente de ângulo invertido) de STIR (do inglês short tau inversion recovery = recuperação da inversão de tau curto) em T2 mostram bulbos olfatórios de anosmia (A), hiposmia (B), normosmia (C) e controle (D).

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A olfação tem sido muito estudada em pacientes com HH. A alteração e diferenças do olfato são a principal descoberta na distinção entre HHI e SK.15 Entretanto, apenas um número limitado de estudos que investigam o paladar no HHI pode ser encontrado na literatura.6,16 Este estudo é um dos primeiros que avaliam a olfação retronasal e ortonasal e o paladar simultaneamente em pacientes com HH. A categorização de pacientes como anósmicos, hipósmicos ou normósmicos foi feita de acordo com os escores de LDI para o teste Sniffin’ Stick.11 Cada grupo foi comparado com controles com relação ao limiar de odor, discriminação de odor e identificação de odores. Os normósmicos apresentaram escores limítrofes e de LDI mais baixos. Escores olfatórios significativamente menores, mesmo em pacientes com HH normósmicos, comparados com os controles normósmicos, podem ser devidos à expressão gradual de genes HH relacionados.

A identificação dos gostos amargo, salgado, doce e azedo foi testada entre os grupos de controle e estudo. A função do paladar não foi significativamente diferente entre os controles e qualquer um dos três subgrupos de HH. Ros et al. investigaram o olfato e o paladar nos pacientes com síndrome de Turner; eles encontraram comprometimento olfativo no grupo de estudo, mas nenhuma diferença significativa para as funções do paladar.17 Os autores explicaram o comprometimento olfativo com razões genéticas e alegaram que as alterações hormonais não tiveram efeito na função gustativa. Essa é possivelmente a razão pela qual a função do paladar foi muito similar nos grupos estudados.

O sabor é uma função complexa, intimamente relacionada com a integridade do paladar e do olfato, o que, em última instância, possibilita o reconhecimento de alimentos e a apreciação deles.6,18 A olfação retronasal foi investigada em nosso estudo e revelou‐se significativamente menor no grupo anósmico em comparação com controles, mas nenhuma diferença significativa foi encontrada entre o grupo hipósmico e os controles. Landis et al. compararam olfação oronasal e retronasal e descobriram que uma proporção significativa de pacientes ortonasalmente anoscópicos tinha função normal da olfação retronasal.19 O autor explicou a diferença com diferentes níveis de vulnerabilidade do epitélio olfatório anterior e posterior a danos ou processos diferentes de evocação ortonasal e retronasal de olfação. A informação olfativa ortonasal e retronasal mostrou ser processada de forma diferente em um nível cerebral.20 Como o teste retronasal também incluiu estimulação gustativa (p.ex., açúcar de baunilha doce, sal de aipo salgado e pó de café amargo),19,20 nossos resultados podem indicar que os pacientes hipósmicos foram capazes de usar seu sistema gustativo de tal maneira que seus escores foram comparáveis com os controles. Isso pode indicar que os pacientes com HH hipósmicos desenvolvem alguns mecanismos compensatórios para compensar a diminuição da sensibilidade olfativa.

Pacientes com perda olfativa se queixam principalmente de distorção de sabor e incapacidade de identificar alimentos. No entanto, os pacientes com SK geralmente não se queixam de disfunções de sabor. Acredita‐se que os anósmicos congênitos podem aprender a concentrar‐se em outros aspectos dos alimentos para compensar a falta de olfação.6 Hasan et al. compararam quatro pacientes com SK com quatro controles com o uso de testes de olfato psicofísicos, eletrogustometria e testes para percepção de sabor.16 Eles encontraram escores de olfato mais baixos com sabor normal nos pacientes com SK, como esperado. No entanto, a percepção de sabor não é geralmente uma queixa em pacientes com SK. Valle et al. estudaram 36 pacientes com HHI e descobriram que 41,6% eram hipósmicos ou anósmicos.1 A hipoplasia ou aplasia dos bulbos olfativos foi encontrada em 75% do grupo hipósmico/anósmico, mas em apenas 7,6% do grupo normósmico. Independentemente do estado olfativo, defeitos da linha média e perda auditiva neurossensorial ocorrem em alta frequência em pacientes com HHI, apoiam a ideia de que SK e HH normósmico estão em diferentes posições no espectro de desenvolvimento da mesma doença.

Vários estudos já analisaram a possível predição da função olfativa com base no VBO.21 Medimos VBO em ambos os lados e procuramos uma relação entre VBO e função olfativa. Os volumes de bulbo olfatório foram significativamente menores nos três grupos de estudo em comparação com os controles e encontramos boa concordância entre os escores de VBO e LDI em pacientes com HHI. A razão exata para a redução do VBO no HHIn não é conhecida. Jagtap et al. encontraram alta prevalência de anormalidades na RM em pacientes com HHIn, juntamente com aumento da frequência de hipoplasia do VBO, atrofia cerebelar bilateral, fenda labial e fenda palatina.22 Eles postularam que esses pacientes podem ter anormalidades olfativas neuroanatômicas sutis que podem não comprometer a função do aparelho olfativo (pelo menos não em uma idade mais jovem). Estudos genéticos desses pacientes forneceriam informações valiosas e podem fornecer algumas pistas sobre os motivos do menor VBO em HHIn. Anik et al. estudaram volumes de bulbos olfativos em seis pacientes com SK e observaram que a imagem de RM dos bulbos olfatórios estava fortemente correlacionada com os resultados da olfatometria.23 Hudson et al. mostraram que os escores da função olfativa de indivíduos aparentemente normósmicos estavam dentro da extremidade inferior dos intervalos normais para indivíduos controle, argumentaram uma sutil anormalidade olfativa dentro desse subgrupo.24 Da mesma maneira, Vogl et al. demonstraram que uma pequena porcentagem de indivíduos aparentemente com HHIn apresentava bulbos olfatórios anormais e seus testes de olfato estavam na faixa mais baixa da distribuição normal.25

Os principais resultados do presente estudo são os seguintes: 1) Não houve diferenças significativas na função gustativa entre controles e pacientes com HHI; 2) A olfação retronasal foi reduzida apenas em pacientes anósmicos, mas não em participantes ortonasalmente hipósmicos, possivelmente indicou presença de mecanismos compensatórios efetivos; e 3) os volumes do bulbo olfatório foram altamente correlacionados com os escores de olfação no grupo HH. Os resultados atuais indicam um contínuo da anosmia à normosmia em pacientes com HHI.

Os autores declaram não haver conflitos de interesse.