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Vol. 85. Núm. 3.
Páginas 371-378 (Maio - Junho 2019)
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Vol. 85. Núm. 3.
Páginas 371-378 (Maio - Junho 2019)
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DOI: 10.1016/j.bjorlp.2018.10.004
Open Access
The efficacy and safety of ciclesonide for the treatment of perennial allergic rhinitis: a systematic review and meta‐analysis
Eficácia e segurança da ciclesonida no tratamento da rinite alérgica perene: uma revisão sistemática e metanálise
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Qi Yanga,b, Fei Wanga,b, Bin Lia, Wenbin Wuc, Dengpiao Xiea, Li Hea, Nan Xiangd, Yan Donga,c,
Autor para correspondência
dongyancd@163.com

Autor para correspondência.
a Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu, China
b Sichuan College of Traditional Chinese Medicine, Mianyang, China
c Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu, China
d Chengdu First People's Hospital, Chengdu, China
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Tabela 1. Resumo dos ensaios incluídos na metanálise
Abstract
Introduction

Allergic rhinitis is a chronic inflammatory disease which affects 1 out of 6 individuals. Perennial allergic rhinitis accounts for 40% of AR cases. Ciclesonide is one of the relatively new intranasal steroid for allergic rhinitis.

Objective

The purpose of this study was to evaluate the efficacy and safety of ciclesonide in the treatment of perennial allergic rhinitis.

Methods

We searched Pubmed, Scientific Citation Index, Embase, Clinical Trial Registries for randomized controlled trials and Cochrane Central Register of Controlled Trials to find out the randomized controlled Trial comparing ciclesonide with placebo for PAR.

Results

Eight studies were included. In comparison with placebo groups, ciclesonide groups significantly decreased Reflective Total Nasal Symptom Score (MD=−0.56; 95% CI −0.72 to 0.39, p<0.00001) with heterogeneity (p=0.19, I2=24%), Instantaneous Total Nasal Symptom Score (MD=−0.57; 95% CI −0.75 to −0.39, p<0.00001) with heterogeneity (p=0.34, I2=11%). A significant effect for Reflective Nasal Symptom Score Subtotal (MD=−0.15; 95% CI −0.18 to −0.13, p<0.00001) with heterogeneity (p=0.12, I2=24%) was also demonstrated. Rhinoconjunctivitis quality of life questionnaire score (RQLQs) (MD=−0.27; 95% CI −0.39 to −0.15, p<0.00001) with heterogeneity (p=0.58, I2=0%) in the treatment of ciclesonide was also significantly reduced. In addition, the difference in Treatment‐Emergent Adverse Events between the two groups was not significant.

Conclusion

Ciclesonide can improve perennial allergic rhinitis without increasing adverse events. Ciclesonide may be another valuable choice for perennial allergic rhinitis in the future.

Keywords:
Meta‐analysis
Ciclesonide
Rhinitis
Allergic
Perennial
Resumo
Introdução

A rinite alérgica é uma doença inflamatória crônica que afeta um a cada seis indivíduos. A rinite alérgica perene é responsável por 40% dos casos de rinite alérgica. A ciclesonida é um dos corticosteroides intranasais mais novos para o tratamento dessa condição clínica.

Objetivo

Avaliar a eficácia e segurança da ciclesonida no tratamento da rinite alérgica perene.

Método

Uma busca foi feita nos bancos de dados Pubmed, Scientific Citation Index, Embase e Clinical Trial Registries por ensaios clínicos randomizados e Cochrane Central Register of Controlled Trials por estudos controlados randomizados que comparassem ciclesonida com placebo no tratamento da rinite alérgica perene.

Resultados

Oito estudos foram incluídos. Em comparação com os grupos placebo, os grupos ciclesonida mostraram diminuição significante no escore do Reflective Total Nasal Symptom Score (DM=−0,56; IC 95%: −0,72 a −0,39, p<0,00001) com heterogeneidade (p=0,19, I2=24%), do Instantaneous Total Nasal Symptom Score (DM=−0,57; IC95%: −0,75 a −0,39, p<0,00001) com heterogeneidade (p=0,34, I2=11%). Um efeito significante no escore do Reflective Nasal Symptom Score Subtotal (DM=−0,15; IC 95%: −0,18 a −0,13, p<0,00001) com heterogeneidade (p=0,12, I2=24%) também foi demonstrado. O escore do Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire score (RQLQs) (DM=−0,27; IC 95%: −0,39 a −0,15, p<0,00001) com heterogeneidade (p=0,58, I2=0%) também foi significantemente reduzido no tratamento com ciclesonida. Além disso, a diferença em relação aos eventos adversos emergentes do tratamento entre os dois grupos não foi significante.

Conclusão

A ciclesonida pode melhorar a rinite alérgica perene sem aumentar os eventos adversos. Esse fármaco pode ser outra opção valiosa para a rinite alérgica perene no futuro.

Palavras‐chave:
Metanálise
Ciclesonida
Rinite
Alérgica
Perene
Texto Completo
Introdução

A rinite alérgica (RA) é uma doença inflamatória crônica, caracterizada por prurido nasal, espirros, rinorreia e congestão nasal.1 Como uma condição altamente prevalente, a RA afeta 1/6 dos indivíduos. Os sintomas da RA interferem em todos os aspectos da vida cotidiana associados à diminuição da qualidade do sono e do desempenho no trabalho.2

Apesar das opções de tratamento atualmente disponíveis, a incidência de RA tem aumentado. Continua a ser a principal causa de morbidade, absenteísmo e restrição de atividades, e está relacionada a custos consideráveis para o sistema de saúde.3,4 A RA pode ser dividida em formas sazonais e perenes. A rinite alérgica perene (RAP) é responsável por 40% dos casos de RA.5 A RA é uma reação de hipersensibilidade mediada por IgE do tipo 1.6

Os corticosteroides intranasais (CIN) representam o tratamento padrão para RA de todos os graus de gravidade devido a sua atividade anti‐inflamatória, por reduzirem a inflamação subjacente.7,8 Revisões sistemáticas e metanálises revelaram que os corticosteroides tópicos são superiores aos anti‐histamínicos para o controle dos sintomas nasais da RA.9,10 Em 2006, a ciclesonida foi aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) como uma das mais novas adições dos CIN ao arsenal usado para combater a RA.11

O uso da ciclesonida na RAP já foi avaliado em vários ensaios clínicos randomizados (ECRs). No entanto, as evidências dos ensaios randomizados individuais atualmente disponíveis sobre ciclesonida na RAP não são fortes o suficiente. Se a ciclesonida tem um efeito sobre a RAP e se ela desempenha um papel na prevenção e tratamento, ainda precisa ser verificado. Para resolver essas questões, procedemos a uma revisão sistemática com metanálise de ensaios clínicos randomizados para analisar o efeito da ciclesonida no tratamento da RAP.

MétodoFontes de dados

Fizemos uma busca nas bases de dados Pubmed, Scientific Citation Index, Embase, Clinical Trial Registries for Randomized Controlled Trials e Cochrane Central Register of Controlled Trials, com um prazo de pesquisa de até julho de 2018. Usamos as seguintes palavras‐chave: “Rhinitis, Allergic, Perennial”, “Rhinitis, Allergic, Nonseasonal”, “Ciclesonide” e “random* controlled trial” (fig. 1). A fim de identificar estudos potencialmente pertinentes, analisamos as citações dos estudos incluídos.

Figura 1.

[ll1]Seleção dos estudos.

(0,21MB).
Seleção dos estudos

Dois revisores independentes avaliaram o título e o resumo dos artigos relevantes. Se o estudo era randomizado e havia analisado o uso de ciclesonida versus placebo em pacientes com “rinite alérgica perene”, o estudo era incluído.

Extração de dados e avaliação de qualidade

As informações sobre as características dos métodos, participantes, intervenções e resultados foram extraídas independentemente por dois revisores. O Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions12 foi usado para avaliar a qualidade dos estudos incluídos e o risco de viés. Qualquer discrepância foi resolvida pelo terceiro autor.

Definição de desfecho

O desfecho primário foi a mudança na média dos escores diurnos e noturnos do reflective Total Nasal Symptom Score (rTNSS), o instantaneous Total Nasal Symptom Score (iTNSS) diurno, enquanto o desfecho secundário incluiu a mudança na média dos escores diurnos e noturnos do reflective Nasal Symptom Score (rNSS) e escore do Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire score (RQLQs). Os eventos adversos emergentes do tratamento (EAET) foram usados para monitorar a segurança.

Síntese e análise dos dados

A dimensão do efeito dos desfechos contínuos foi avaliada pela diferença de média ponderada (WMD, do inglês Weighted Mean Difference) e desfechos dicotômicos avaliados pela razão de risco (RR) com intervalo de confiança (IC) de 95%. A heterogeneidade foi avaliada com a estatística I2. Um modelo de efeitos aleatórios foi aplicado independentemente da heterogeneidade dos resultados. As avaliações estatísticas foram feitas com o software Review Manager, versão 5.3.

ResultadosSeleção e características dos estudos

Na busca inicial, 53 publicações relacionadas foram identificadas e 14 estudos em duplicata foram removidos posteriormente. Foram excluídos na leitura do título ou resumo 29 estudos. Os restantes 10 artigos completos foram revisados e outros dois foram excluídos. Finalmente, oito ensaios13–17 (NCT01451541, NCT01033825, NCT01378429) que incluíram 4.039 pacientes foram incluídos (tabela 1). O processo de seleção dos estudos é apresentado na figura 1. A duração do tratamento foi de seis a 52 semanas.

Tabela 1.

Resumo dos ensaios incluídos na metanálise

Estudo  Ano  N° de pacientes (ciclesonida/placebo)  Intervenções  Duração (semanas)  Desfechos 
NCT014515412014758 (511/247)Ciclesonida 37 μg  12rTNSS iTNSS 
Ciclesonida 74 μg  EAET 
NCT010338252012160 (105/55)Ciclesonida 160 μg  6rTNSS iTNSS 
Ciclesonida 200 μg  rNSS 
Ciclesonida 320 μg   
Eli (13)2007471 (238/233)Ciclesonida 200μg  6rTNSS rNSS 
  RQLQ TEAE 
Paul (14)2007663(441/222)Ciclesonida 200μg  52rTNSS rNSS 
  RQLQ EAET 
William (15)20121110 (803/307)Ciclesonida 74 μg  26rTNSS iTNSS 
Ciclesonida 148μg  rNSS RQLQ 
  EAET 
Kenneth (16)2007123 (81/42)Ciclesonida 200 μg  12rTNSS rNSS 
  EAET 
NCT01378429  2014  89 (47/42)  Ciclesonida 74μg  rTNSS 
William (17)2008665 (500/165)Ciclesonida 25μg  12rTNSS EAET 
Ciclesonida 100μg   
Ciclesonida 200μg   
Avaliação da qualidade dos estudos incluídos

Todos os oito estudos13–17 (NCT01451541, NCT01033825, NCT01378429) eram randomizados e duplo‐cegos. Sete estudos13–15,17 (NCT01451541, NCT01033825, NCT01378429) eram multicêntricos. Entretanto, nem todos os estudos forneceram métodos concretos de randomização. Todos eles13–17 (NCT01451541, NCT01033825, NCT01378429) informaram cegamento de participantes e de investigadores. Nenhum dos estudos apresentou viés de relato. Cinco estudos relataram desistências e um15 foi analisado com base na intenção de tratar (fig. 2).

Figura 2.

Gráfico do risco de viés de acordo com as recomendações da Cochrane Collaboration.

(0,3MB).
Efeitos no rTNSS

Oito estudos incluíram a comparação da mudança no escore do rTNSS entre oito grupos13–17 (NCT01451541, NCT01033825, NCT01378429). O resultado agrupado mostrou que houve diferença significante entre os dois grupos (DM=‐0,56; IC95%: ‐0,72 a ‐0,39, p< 0,00001) (fig. 3) com heterogeneidade (p=0,19, I2=24%) (fig. 3).

Figura 3.

Gráficos forest plot de rTNSS de pacientes tratados com ciclesonida.

(0,28MB).
Efeitos no iTNSS

Três estudos incluíram a comparação do escore do iTNSS entre três grupos15 (NCT01451541, NCT01033825). Os resultados agrupados mostraram que houve diferença significante entre os dois grupos (DM=‐0,57; IC95%: ‐0,75 a ‐0,39, p< 0,00001) (fig. 4) com heterogeneidade (p=0,34; I2=11%) (fig. 4).

Figura 4.

Gráficos forest plot de rTNSS de pacientes tratados com ciclesonida.

(0,18MB).
Efeitos no rNSS

Comparamos o escore do rNSS em cinco ensaios14–17 (NCT01033825). Houve diferença significante entre os dois grupos: espirros (DM=‐0,15; IC95%: ‐0,21 a ‐0,10, p< 0,00001) com heterogeneidade (p=0,29, I2=18%) (fig. 5), rinorreia (DM=‐0,16; IC95%: ‐0,22 a ‐0,10, p< 0,00001) com heterogeneidade (p=0,28, I2=19%) (fig. 5), prurido nasal (DM=‐0,14; IC95%: ‐0,20 a ‐0,09, p< 0,00001) com heterogeneidade (p=0,37, I2=8%) (fig. 5), congestão nasal (DM=‐0,17; IC 95%: ‐0,25 a ‐0,09, p< 0,0001) com heterogeneidade (p=0,03, I2=55%) (fig. 5), subtotal (DM=‐0,15; IC95%: ‐0,18 a ‐0,13, p< 0,00001); com heterogeneidade (p=0,12, I2=24%) (fig. 5).

Figura 5.

Gráficos forest plot de rNSS de pacientes tratados com ciclesonida.

(0,94MB).
Efeitos no RQLQs

O escore do questionário RQLQs foi comparado em três ensaios.13–15 Comparada com o placebo, a ciclesonida reduziu significantemente o escore do RQLQs (DM=‐0,27; IC95%: ‐0,39 a ‐0,15, p< 0,00001) com heterogeneidade (p=0,58, I2=0%) (fig. 6).

Figura 6.

Gráficos forest plot de RQLQs de pacientes tratados com ciclesonida.

(0,14MB).
Segurança

A segurança foi avaliada através do monitoramento dos EAET. Seis ensaios relataram dados completos para EAET13–17 (NCT01451541). Não houve diferença significante entre os dois grupos (RR=1,02; IC95%: 0,94 a 1,10, p=0,61) com heterogeneidade (p=0,17, I2=36%) (fig. 7).

Figura 7.

Gráficos forest plot de EAET em pacientes tratados com ciclesonida.

(0,17MB).
Viés de publicação e análise de sensibilidade

Não houve evidência de viés significante de publicação pelo teste de Egger para rTNSS (t=‐0,52, p=0,609).

Discussão e conclusão

Anti‐histamínicos e corticosteroides são os tratamentos atuais para o controle dos sintomas da RA. Os CIN são os fármacos disponíveis mais eficazes que suprimem todos os sintomas de rinite, inclusive a obstrução nasal.18 Entretanto, apesar de amplamente usada, a ciclesonida para RAP ainda não apresenta evidências claras para que recomendações decisivas sejam feitas para essa opção terapêutica. No presente estudo, fizemos uma pesquisa para avaliar a eficácia e segurança da ciclesonida em pacientes com RAP. Nesta revisão, verificamos que a ciclesonida pode ser capaz de diminuir os escores do rTNSS, iTNSS, rNSS, e RQLQs sem aumentar EAET em curto prazo.

A ciclesonida é o glicocorticoide inalatório mais recente para o tratamento dos sintomas da asma e RA.19 O efeito anti‐inflamatório da ciclesonida é visto apenas aa nível brônquico e apenas uma fração do fármaco atinge o trato gastrointestinal e torna‐se inativa.14,20

Em nossa revisão, a ciclesonida produziu um alívio significante nos escores do rTNSS e iTNSS. No estudo de Eli,13 foi sugerido que a melhoria no escore do rTNSS continuou a aumentar ao longo das seis semanas de tratamento. Essas melhorias contínuas nos sintomas nasais podem encorajar os pacientes a manter o tratamento.

Todos os escores do rNSS individuais foram reduzidos em todos os pacientes tratados com ciclesonida, especialmente a congestão nasal, que é o sintoma de mais difícil tratamento. A mudança global no escore do rTNSS foi causada pelos quatro sintomas nasais, sugeriu que todos os rNSS individuais contribuíram para a diferença global entre os dois grupos. Devido a um grau variável de heterogeneidade nesses estudos, fizemos a análise de sensibilidade. Os resultados devem ser observados com cautela, embora não tenham apresentado mudanças.

A ciclesonida produziu uma redução estatisticamente significante nos escores RQLQs. No entanto, estudos sobre a relevância clínica dos questionários mostraram que apenas 0,5 ou mais das alterações foi clinicamente relevante.21

Não houve diferenças significantes entre os dois grupos em relação aos EAET. Em nossa revisão, a maioria dos eventos adversos da ciclesonida foi leve ou moderada e também bem tolerada. As taxas de descontinuação foram semelhantes às do placebo. Os eventos adversos (EA) normalmente encontrados com CIN são geralmente de natureza tópica e incluem desconforto e sangramento nasal.22 No estudo de William,15 epistaxe e infecção do trato respiratório superior foram os eventos adversos mais comumente relatados. Isso pode ser consequência da biodisponibilidade oral insignificante (1%), alta ligação proteica (99%) da ciclesonida e do metabólito ativo, com impacto insignificante no eixo hipotálamo‐hipófise‐adrenal.23–25

Houve várias limitações em nossa metanálise. Primeiro, existiam várias áreas com notável variabilidade em nossos dados. A duração da intervenção variou entre duas e 52 semanas e a gravidade inicial da doença mostrou algumas diferenças. Segundo, há a possibilidade de viés de seleção do estudo. Terceiro, quatro dos oito estudos15 (NCT01451541, NCT01033825, NCT01378429) foram patrocinados pela indústria farmacêutica. Fizemos uma análise de subgrupo que excluiu esses dados e o resultado não apresentou alteração.

Em conclusão, a ciclesonida pode melhorar a rinite alérgica perene sem aumentar os eventos adversos. A ciclesonida pode ser uma outra escolha valiosa para pacientes com rinite alérgica perene no futuro.

Aprovação ética

Este artigo não contém estudos com participantes humanos ou animais feitos por alguma dos autores.

Consentimento informado

O consentimento informado foi obtido de todos os participantes individuais incluídos no estudo.

Conflitos de interesse

Os autores declaram não haver conflitos de interesse.

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Como citar este artigo: Yang Q, Wang F, Li B, Wu W, Xie D, He L, et al. The efficacy and safety of ciclesonide for the treatment of perennial allergic rhinitis: a systematic review and meta‐analysis. Braz J Otorhinolaryngol. 2019;85:371–8.

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Idiomas
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